当ADC遇上铂耐药卵巢癌，会擦出怎样的火花？

来源：药渡

撰文：双氧水     编辑：维他命

2024年1月3日，第一三共CDH6 ADC DS-6000国内获批临床，用于治疗既往接受过至少一线系统治疗的铂耐药高级别卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌。
同年1月8日，荣昌生物开发的MSLN ADC RC88获得FDA授予的快速通道资格，用于铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌。

卵巢癌为高发病率、高死亡率妇科肿瘤，根据组织病理学分类以上皮性肿瘤最为常见，其又可细分为高级别浆液性癌、子宫内膜样癌等^[1]。

此外，无铂间期（PFI）也是卵巢癌常见的分类标准。PFI即患者完成化疗疗程后，肿瘤不再复发的间期或者复发的间期延长。一般地，当PFI超过6个月复发的定义为铂敏感型，而PFI在6个月内复发的则称为铂耐药卵巢癌^[2]。其中，后者相较于前者不论是应答率还是无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）均显著减少，治疗选择有限，是目前卵巢癌的治疗难点和焦点。

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PARP抑制剂和

免疫检查点抑制剂的起起伏伏

众所周知，自2014年首个PARP抑制剂奥拉帕利的上市，为卵巢癌的治疗带来了新的突破，一度成为明星产品。国内外各大企业也开始研发属于自己的PARP抑制剂。其在卵巢癌的应用范围上也在不断扩大，从复发铂敏感后线治疗、复发铂敏感的维持治疗、复发铂耐药卵巢癌的后线治疗到卵巢癌的一线维持治疗，可谓是大放异彩。但好景不长，随着验证性临床数据的披露，发现PARP抑制剂在临床疗效上并无获益，使得多个PARP抑制剂，如奥拉帕利、尼拉帕利和芦卡帕利，被FDA撤销复发铂敏感和复发铂耐药卵巢癌后线治疗的适应症。而铂耐药卵巢癌便再次进入无药可用的阶段。

尽管研究热点免疫检查点抑制剂也一直在涉猎卵巢癌领域，积极探索单药以及与各种机制药物联合，如免疫联合化疗、免疫联合抗血管、免疫联合PARP抑制剂，但结果却不像在非小细胞肺癌适应症那样顺风顺水，反而是一片惨淡，未见突破。

PART.

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各类ADC药物百花齐放

ImmunoGen公司开发的叶酸受体α（FRα）ADC Mirvetuximab的获批上市，可谓是一石激起千层浪，为卵巢癌领域带来新的突破和机遇。

此外，其他新型靶点ADC也陆续进入大众视野，为铂耐药卵巢癌治疗开疆拓土。2024年1月3日，第一三共CDH6 ADC DS-6000国内获批临床，用于治疗既往接受过至少一线系统治疗的铂耐药高级别卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌。同年1月8日，荣昌生物开发的MSLN ADC RC88获得FDA授予的快速通道资格，用于铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌。详情可见：荣昌生物又一款重量级ADC获美国FDA快速通道资格，靶向MSLN，治疗卵巢癌等肿瘤。

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FRα ADC

2022年11月14日，FDA基于一项名为0417的单臂临床研究批准Mirvetuximab（索米妥昔单抗）上市，用于治疗接受过1到3种系统治疗且FRα阳性、铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌^[3]，这也是首款获批上市的FRα ADC药物。2023年SGO大会上更新了其单臂数据，共计105例患者为疗效可评估，ORR为32.4%，中位DOR 6.9个月，中位OS 15个月^[4]。2023年12月，其验证性临床III期研究MIRASOL数据发表在新英格兰杂志上^[5]，与对照组化疗相比，索米妥昔单抗中位PFS延长1个多月（5.62 vs 3.98），中位OS延长近4个月（16.46 vs 12.75）。中美华东制药则更是以独到的眼光在其上市前，以3亿美元引进该款ADC。

国内外已有多款FRα ADC处于临床阶段。目前，除已上市的索米妥昔单抗外，研发进展较靠前的是百时美施贵宝的MORAb-202和Sutro Biopharma的STRO-002。相较于开展妇科肿瘤适应症，MORAb-202可谓是独树一帜，其优先在非小细胞肺癌中开展了临床II期研究，可能也是想在众多FRα ADC中脱颖而出，让我们期待后续的临床结果。而国内企业普方生物研发的PRO1184在今年1月初获得FDA授予快速通道资格，用于治疗表达FRα的高级别浆液性或子宫内膜样铂耐药的卵巢癌。

表1. 临床在研的FRα ADC

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CDH6 ADC

CDH6（人钙粘蛋白-6）是一种钙粘蛋白家族蛋白，大约在65%至85%的卵巢肿瘤细胞中有所表达^[6]。该领域目前已处于临床阶段的产品仅两个，如表2所示。其中，进展最快的即第一三共开发的Raludotatug（DS-6000），目前处于临床II/III期，以研究者选择的化疗作为对照组，纳入约650例至少接受过1线不超过3线系统治疗的复发铂耐药卵巢癌。临床II期主要终点为BICR评估（盲态独立中心评估）的ORR，临床III期则为BICR评估的PFS，预计2027年完成。早期数据在2023 ESMO大会上有所披露，在复发铂耐药卵巢癌中ORR为46%，中位DOR为11.2个月，中位PFS为7.9个月^[7]。值得注意的是，相较于Mirvetuximab，Raludotatug并未筛选生物标志物，意味着其适用人群可能广于Mirvetuximab。

AMT-707于2023年12月26日获NMPA临床许可，拟开发治疗晚期实体瘤，成为首个国内自主研发进入临床的CDH6 ADC。CDH6 ADC尚未有上市药物，疗效和安全性尚未得到确证，其成药性有待进一步确认，药渡后续将会持续跟踪报道。

表2. 临床在研的CDH6 ADC

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MSLN ADC

MSLN又称间皮素，已发现MSLN蛋白在85％-90％的间皮瘤，80％-85％的胰腺癌和60％-65％的肺癌、卵巢癌和胆管癌中均有表达。但该靶点ADC药物的开发并不顺利，拜耳的Anetumab和Amatuximab以及百时美施贵宝的BMS-986148完成临床研究后就再无进一步临床进展，RG-7600临床I期终止。目前仅国内两家企业开发的MSLN ADC处于临床阶段。其中，荣昌生物开发的MSLN ADC RC88处于关键临床II期，用于治疗复发铂耐药卵巢癌。其实，对于MSLN ADC药物的开发更像是一场豪赌，结局如何尚未可知。

表3. 临床在研的MSLN ADC

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小结

综上，从目前来看，针对这类卵巢癌的治疗还得是以细胞毒药物作为backbone才能显现疗效。而各类ADC百家争鸣，是否真的能成为铂耐药卵巢癌的主场，让我们共同期待。铂耐药卵巢癌的药物开发和探索之路道阻且长，希望有更多新靶点、新机制的药物出现，为这类患病人群带来更多治疗选择。

参考资料：

1. Lindsey A. Torre et al. CA Cancer J Clin. 2018, 68:284–296.

2. Bouberhan S, et al. J Clin Oncol. 2019, 37(27):2424-2436.

3. Mirvetuximab, FDA label.

4. Robert L Coleman, et al. 2023 SGO.

5. Moore KN, et al. N Engl J Med. 2023, 389(23):2162-2174.

6. Bartolome RA, et al. Mol Oncol. 2021, 15(7):1849-18865.

7. K.N. Moore, et al. 2023 ESMO. Abstract 745MO.

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